Il progetto Global COVID 
Vaccine Safety (GCoVS), istituito nel 2021 nell’ambito del Global Vaccine Data Network™ (GVDN®) multinazionale, facilita la valutazione completa della sicurezza dei vaccini. Questo studio mirava a valutare il rischio di 
eventi avversi di particolare interesse (AESI) a seguito della vaccinazione contro il COVID-19 da 10 siti in otto paesi.

Metodi

Utilizzando un protocollo comune, questo studio di coorte osservazionale ha confrontato i tassi osservati con quelli attesi di 13 AESI selezionati tra esiti neurologici, ematologici e cardiaci. I tassi attesi sono stati ottenuti dai siti partecipanti utilizzando dati sanitari sulla vaccinazione pre-COVID-19 stratificati per età e sesso. I tassi osservati sono stati riportati dagli stessi set di dati sanitari dall’avvio del programma di vaccinazione COVID-19. Gli AESI che si sono verificati fino a 42 giorni dopo la vaccinazione con vaccini mRNA (BNT162b2 e mRNA-1273) e adenovirus-vettore (ChAdOx1) sono stati inclusi nell’analisi primaria. I rischi sono stati valutati utilizzando rapporti osservati rispetto a quelli attesi (OE) con intervalli di confidenza del 95%. I potenziali segnali di sicurezza prioritari erano quelli con limite inferiore dell’intervallo di confidenza del 95% (LBCI) maggiore di 1,5.

Risultati

I partecipanti includevano 99.068.901 individui vaccinati. In totale, 183.559.462 dosi di BNT162b2, 36.178.442 dosi di mRNA-1273 e 23.093.399 dosi di ChAdOx1 sono state somministrate nei siti partecipanti nel periodo di studio. I periodi di rischio successivi a programmi di vaccinazione omologhi hanno contribuito a 23.168.335 anni-persona di follow-up. Sono stati osservati rapporti OE con LBCI > 1,5 per la sindrome di Guillain-Barré (2,49, 95% CI: 2,15, 2,87) e la trombosi del seno venoso cerebrale (3,23, 95% CI: 2,51, 4,09) dopo la prima dose di vaccino ChAdOx1. L’encefalomielite acuta disseminata ha mostrato un rapporto OE di 3,78 (95% CI: 1,52, 7,78) dopo la prima dose di vaccino mRNA-1273. I rapporti OE per miocardite e pericardite dopo BNT162b2, mRNA-1273 e ChAdOx1 sono aumentati significativamente con LBCI > 1,5.

Conclusione

Questa analisi multi-paese ha confermato segnali di sicurezza prestabiliti per miocardite , pericardite , sindrome di Guillain-Barré e trombosi del seno venoso cerebrale . Sono stati identificati altri potenziali segnali di sicurezza che richiedono ulteriori indagini.

Parole chiave

Sorveglianza della sicurezza dei vaccini; Farmacovigilanza; Eventi avversi successivi alla vaccinazione; Eventi avversi di particolare interesse; COVID 19; Analisi osservata vs. attesa

1 . Introduzione

Dalla dichiarazione della pandemia di COVID-19 da parte dell’Organizzazione mondiale della sanità (OMS) l’11 marzo 2020 

[1], sono state somministrate in tutto il mondo più di 13,5 miliardi di dosi di vaccini COVID-19 

[2] . A novembre 2023, almeno il 70,5% della popolazione mondiale aveva ricevuto almeno una dose di vaccino COVID-19 

[2] . Questo scenario senza precedenti sottolinea l’urgente necessità di un monitoraggio completo della sicurezza dei vaccini, poiché eventi avversi molto rari associati ai vaccini COVID-19 potrebbero venire alla luce solo dopo la somministrazione a milioni di individui.In previsione di questo lancio globale senza precedenti di vaccini COVID-19, l’iniziativa Safety Platform for Emergency vACcines (SPEAC) ha formulato un elenco di potenziali eventi avversi di particolare interesse (AESI) del vaccino COVID-19 nel 2020 

[3] . La selezione degli AESI si è basata sulle loro associazioni prestabilite con l’immunizzazione, piattaforme vaccinali o adiuvanti specifici o replicazione virale durante la malattia di tipo selvaggio; preoccupazioni teoriche relative all’immunopatogenesi ; o prove a supporto da modelli animali che utilizzano piattaforme vaccinali candidate [3] .Un approccio flessibile per valutare l’AESI è il confronto dei tassi di AESI osservati dopo l’introduzione di un programma vaccinale con i tassi previsti (o di base) basati sui periodi storici precedenti all’implementazione del vaccino 

[4] , 

[5] . Tali confronti possono essere eseguiti rapidamente e possono svolgere un ruolo chiave nella rilevazione precoce di potenziali segnali di sicurezza del vaccino o quando le agenzie di regolamentazione e di sanità pubblica necessitano di una rapida valutazione di un segnale di sicurezza emergente 

[4] , 

[6] . L’analisi osservata rispetto a (rispetto a) attesa (OE) è stata fondamentale nell’identificazione della trombosi con sindrome da trombocitopenia (TTS) come segnale di sicurezza, spingendo alla sospensione dell’uso del ChAdOx1 (vaccino AstraZeneca COVID-19) l’11 marzo 2021 in Danimarca e Norvegia [7] , 

[8] .

Queste valutazioni non sono utili solo all’inizio della distribuzione su larga scala del vaccino, ma anche man mano che il programma di vaccinazione matura, soprattutto se possono essere condotte in un contesto multi-paese. Abbiamo condotto uno studio di coorte globale seguendo il protocollo di studio Observed vs. Expected Analyses of COVID-19 Adverse Events of Special Interest [9] con dati provenienti da 10 siti in otto paesi partecipanti all’esclusivo progetto Global COVID Vaccine Safety (GCoVS)

 [10] del Global Vaccine Data Network™ (GVDN®)

 [11] . Il progetto GCoVS, avviato nel 2021, è una collaborazione globale finanziata dai Centers for Disease Control and Prevention (CDC) di ricercatori e fonti di dati provenienti da più nazioni allo scopo di monitorare la sicurezza del vaccino COVID-19.

2 . Metodi

2.1 . Disegno dello studio

Questo studio osservazionale retrospettivo è stato progettato per stimare i rapporti OE di AESI selezionati dopo 

la vaccinazione contro il COVID-19 in una coorte di popolazione multinazionale.

2.2 . Fonte dei dati e popolazione dello studio

Il progetto GCoVS ha compilato dati sanitari elettronici su AESI relativi ai vaccini COVID-19 da partecipanti in più siti all’interno della rete GVDN, tra cui Argentina, Australia – Nuovo Galles del Sud, Australia – Victoria, Canada – British Columbia, Canada – Ontario, Danimarca, Finlandia, Francia, Nuova Zelanda e Scozia 

[10] . I dati sanitari comprendevano dati a livello individuale o di popolazione, a seconda della disponibilità nei siti dello studio ( 

Tabella supplementare 1 ).I registri di immunizzazione contenenti dati di vaccinazione a livello individuale sono stati utilizzati dalla maggior parte dei siti di studio. Questi registri coprivano la stessa popolazione e la stessa regione geografica dei set di dati utilizzati per calcolare i tassi di base. Abbiamo anche esaminato i dati a livello di popolazione sull’assunzione di vaccinazioni utilizzando dashboard regolarmente aggiornate dai siti di studio. Se era disponibile il numero di individui vaccinati in gruppi di età e genere specifici, abbiamo convertito tali numeri in anni-persona in base al periodo di rischio post-vaccinazione. A differenza dei registri con dati a livello individuale, gli strati di età e sesso utilizzati in questo approccio potrebbero non corrispondere agli strati utilizzati nei calcoli dei tassi di base.

I partecipanti erano individui vaccinati con vaccini COVID-19 nelle popolazioni rappresentate dai siti. Nella misura del possibile, sono stati applicati metodi standardizzati in tutti i siti. I tipi di pazienti includevano pazienti ricoverati in ospedale (Australia – Nuovo Galles del Sud, Francia, Nuova Zelanda, Scozia) e combinazioni di pazienti ricoverati e ambulatoriali del pronto soccorso (Argentina, Australia – Victoria, Canada, Danimarca, Finlandia). Nei paesi senza tipi di pazienti chiaramente definiti, la durata del contatto ospedaliero è stata utilizzata come proxy per i tipi di pazienti. Ad esempio, una durata del contatto di cinque ore o più è stata utilizzata come proxy per i pazienti ricoverati in Danimarca. Le caratteristiche specifiche del sito delle fonti dei dati e dei dati sono presentate nella Tabella supplementare 1 .

2.3 . Periodo di studio e follow-up

I periodi di studio sono variati a seconda dei paesi, iniziando dalla data di lancio del programma di vaccinazione COVID-19 specifico per il sito e concludendosi alla fine della disponibilità dei dati ( 

Tabella 1 ). In generale, i periodi di studio sono andati da dicembre 2020 ad agosto 2023. Il periodo di studio più breve osservato si è verificato in Australia – Nuovo Galles del Sud, inclusi 11 mesi da febbraio 2021 a dicembre 2021. L’Argentina ha avuto il periodo di studio più lungo, da dicembre 2020 ad agosto 2023, comprendendo un totale di 32 mesi.

Tabella 1. Riepilogo della popolazione per sito. (Sono inclusi solo i vaccini Pfizer/BioNTech BNT162b2, Moderna mRNA-1273 e Oxford/Astra Zeneca/Serum Institute of India ChAdOx1 e le dosi 1–4).

Gli intervalli di rischio utilizzati dopo ogni dose erano 0-7 giorni, 8-21 giorni, 22-42 giorni e 0-42 giorni. Per ogni dose di vaccinazione, il giorno 0 è stato indicato come il giorno di ricezione del vaccino. Per questo manoscritto, presentiamo i risultati solo per l’intervallo di rischio di 0-42 giorni. Ulteriori dati sono presentati sulla dashboard GVDN con tutti gli ultimi aggiornamenti dai siti partecipanti 

[12] . Gli eventi di esito che si sono verificati al di fuori del periodo di studio non sono stati inclusi. È stato utilizzato un periodo di washout di 365 giorni per gli eventi di esito per definire gli esiti incidenti. Gli eventi di esito sono stati considerati incidenti se non vi era alcuna registrazione dello stesso evento di esito durante il precedente periodo di washout di 365 giorni. Un individuo può aver contribuito a diversi eventi di esito a condizione che fossero separati nel tempo da almeno il periodo di washout di 365 giorni.

2.4 . Variabili e risultati dello studio

2.4.1 . Eventi avversi di particolare interesse (AESI)

Tredici condizioni che rappresentano AESI di specifica rilevanza per l’attuale panorama della farmacovigilanza sui vaccini nel mondo reale sono state selezionate dall’elenco compilato dal Brighton Collaboration SPEAC Project [3] e in risposta ai segnali di sicurezza della sindrome da trombosi con trombocitopenia 

[7] , 

[8] ( 

Tabella supplementare 2 ). Le condizioni scelte corrispondevano all’AESI per cui i tassi di fondo erano stati recentemente generati dai siti GVDN 

[13] . Gli AESI sono stati identificati utilizzando codici armonizzati della Classificazione internazionale delle malattie 10a revisione (ICD-10). Le condizioni neurologiche selezionate includevano la sindrome di Guillain-Barré (GBS), la mielite trasversa (TM), la paralisi facciale (di Bell), l’encefalomielite acuta disseminata (ADEM) e le convulsioni (crisi generalizzate (GS) e convulsioni febbrili (FS)) poiché potenziali segnali di sicurezza sono stati identificati per alcune di queste condizioni [14] , 

[15] , 

[16] . Le condizioni ematologiche includevano trombosi del seno venoso cerebrale (CVST), trombosi venosa splancnica (SVT) ed embolia polmonare (PE); le trombosi in siti insoliti (CVST e SVT) sono state selezionate come marcatori di potenziale TTS che potevano essere accuratamente identificati utilizzando codici diagnostici [17] , 

[18] . La trombocitopenia e la trombocitopenia immune (ITP) sono state incluse anche a causa della loro associazione con la TTS e segnalazioni di ITP come segnale di sicurezza indipendente 

[7] , 

[19] , 

[20] . La miocardite e la pericardite sono state incluse come condizioni cardiovascolari e i rapporti OE sono stati valutati separatamente per ciascuna condizione [21] , 

[22] , 

[23] .

2.4.2 . Vaccini COVID-19

A novembre 2023, i siti GCoVS utilizzavano più vaccini contro il COVID-19 che rappresentavano più tipi di piattaforme, come piattaforme inattivate, basate su acidi nucleici (mRNA), basate su proteine ​​e vettori virali non replicanti ( 

Tabella 2 ). Per questo manoscritto, ci siamo concentrati su tre vaccini che hanno registrato il numero più elevato di dosi somministrate, i vaccini Pfizer/BioNTech BNT162b2, Moderna mRNA-1273 e Oxford/Astra Zeneca/Serum Institute of India ChAdOx1. Il numero cumulativo di dosi di altri vaccini somministrati (n) nei siti di studio è stato relativamente basso, con eccezioni per i vaccini inattivati ​​Sinopharm (n = 134.550) e Sinovac (n = 31.598), il vaccino a base proteica Novavax (n = 66.856) e i vaccini a vettore adenovirus Janssen/Johnson & Johnson (n = 1.137.505) e Gamaleya Research Institute/Sputnik (n = 84.460). Il numero totale di dosi di ciascun marchio di vaccino somministrato è delineato nella 

Tabella 2. L’esposizione al vaccino COVID-19 per piattaforma/tipo, marchio e dati sulla dose erano disponibili a livello individuale per determinare il numero di casi osservati per tipo di vaccino/marchio e profilo di dose e all’interno dell’intervallo di rischio post-vaccinazione 0-42 giorni.

2.5 . Analisi statistica

2.5.1 . Calcolo dei rapporti osservati rispetto a quelli attesi per ciascun sito

Per ogni sito, abbiamo calcolato il numero osservato di eventi per ogni AESI nell’intervallo di rischio dopo l’introduzione della vaccinazione COVID-19. Per calcolare il numero previsto di casi, abbiamo utilizzato i dati sui tassi di background della vaccinazione pre-COVID-19 dal 2015 al 2019 (2019-2020 per la Danimarca) raccolti nello studio GCoVS Background Rates of AESI Following COVID-19 vaccination 

[13] . Il periodo di follow-up osservato in anni-persona per un dato profilo vaccinale e periodo post-vaccinazione è stato stratificato in base a fascia di età e sesso. Ciascuno degli anni-persona stratificati per età e sesso è stato moltiplicato per il corrispondente tasso di background stratificato per età e sesso. Ciò ha determinato il numero previsto di casi in ogni strato, che sono stati poi sommati per fornire il numero totale di casi previsti durante il periodo di follow-up osservato.I rapporti OE aggregati per ultima dose sono stati calcolati dividendo il numero di casi osservati per il numero di casi previsto nel periodo post-vaccinazione, gli intervalli di confidenza (CI) del 95% sono stati derivati ​​utilizzando la distribuzione di Poisson esatta. Abbiamo anche calcolato i rapporti OE per i programmi omologhi per i vaccini BNT162b2, mRNA-1273 e ChAdOx1 fino a quattro dosi. Sono presentati sia i rapporti OE aggregati che quelli specifici per i programmi omologhi.Abbiamo considerato un rapporto OE un potenziale segnale di sicurezza preoccupante in cui il limite inferiore del 95% CI (LBCI) era maggiore di uno e raggiungeva la significatività statistica 

[5] . Tuttavia, abbiamo dato priorità ai potenziali segnali di sicurezza preoccupanti per un’ulteriore valutazione in cui LBCI era maggiore di 1,5, a causa di maggiori prove statistiche e della maggiore probabilità di essere un vero segnale, sulla base del parere degli esperti dei collaboratori del CDC e del GVDN.

2.5.2 . Combinazione dei risultati tra siti

I risultati sono stati aggregati tra i siti sommando il numero di eventi osservati per ogni AESI e gli anni-persona stratificati per età e sesso per un dato profilo vaccinale e periodo post-vaccinazione. Per ogni AESI, i profili vaccinali individuali sono stati segnalati se la quantità cumulativa di follow-up (in anni-persona) nel periodo post-vaccinazione di 0-42 giorni era pari o superiore a 10.000. Il numero combinato di eventi e il rapporto OE sono stati calcolati con IC del 95% derivati ​​utilizzando la distribuzione di Poisson esatta. Nessun evento (ovvero, zero) osservato per un marchio di vaccino e un profilo di dose è stato segnalato separatamente senza IC.

2.5.3 . Analisi di sensibilità

In primo luogo, abbiamo condotto analisi di sensibilità specifiche per sito per esplorare ulteriormente le potenziali associazioni dei segnali di sicurezza più significativi identificati nell’analisi principale. I tassi osservati segnalati dai siti sono stati considerati nell’analisi in base ai seguenti vincoli. Per ogni marca di vaccino e profilo di dose e combinazione del periodo post-vaccinazione, i rapporti OE e il 95% CI sono stati soppressi se sono stati osservati meno di cinque eventi. In secondo luogo, abbiamo condotto analisi supplementari che includevano altri vaccini e dosi somministrate nei siti. La soglia di anni-persona per la segnalazione è stata abbassata da 10.000 a 1.000 anni-persona rispetto all’analisi principale dei rapporti OE aggregati, consentendo un ambito più ampio di vaccini da analizzare.

2.6 Approvazione etica

È stata acquisita l’approvazione dei comitati etici per la ricerca umana competenti oppure è stata ottenuta un’esenzione per tutti i siti partecipanti ( 

Tabella supplementare 3 ).

3 . Risultati

La popolazione vaccinata totale in tutti i siti comprendeva 99.068.901 individui. La maggior parte dei destinatari del vaccino rientrava nelle fasce di età 20-39 e 40-59 anni ( 

Tabella 1 ). In totale, 183.559.462 dosi di BNT162b2, 36.178.442 dosi di mRNA-1273 e 23.093.399 dosi di ChAdOx1 sono state somministrate in tutti i siti nei periodi di studio. Il numero più elevato di dosi è stato somministrato in Francia (120.758.419), seguito da Canada – Ontario (32.159.817) e Australia – Victoria (15.617.627). In totale, 23.168.335 anni-persona hanno contribuito ai rapporti OE per l’AESI seguendo programmi omologhi. Il riepilogo della popolazione è presentato nella 

Tabella 1 , e informazioni più dettagliate sugli altri vaccini somministrati sono presentate nella 

Tabella supplementare 4. Nelle sezioni dei risultati sottostanti, forniamo sia i rapporti OE aggregati ( 

Tabella 3 , 

Tabella 4 , 

Tabella 5 ) sia i rapporti OE dettagliati per i programmi omologhi ( 

Fig. 1 , 

Fig. 2 , 

Fig. 3 ), inclusi il numero di eventi e gli anni-persona. Nel complesso, il 95,8% e l’86,6% delle vaccinazioni sono stati inclusi rispettivamente nell’analisi dei programmi aggregati e omologhi ( 

Tabella supplementare 5 ). I risultati primari dei singoli siti, nonché i periodi di rischio aggiuntivi e le meta-analisi per ciascun AESI sono disponibili nella Dashboard interattiva GVDN Observed vs Expected (OE) 

[12] .

Tabella 3. Rapporti OE aggregati per ultima dose, condizioni neurologiche, periodo 0–42 giorni.

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Fig. 1. Numero 
di eventi e rapporti OE (con intervallo di confidenza del 95%) per programmi omologhi per dose 1–4, condizioni neurologiche. 
AESI : 
GBS  = sindrome di Guillain-Barré, TRM =  mielite trasversa , BP = paralisi facciale (di Bell), 
ADEM  = encefalomielite acuta disseminata, FSZ =  convulsioni febbrili , GSZ =  convulsioni generalizzate . Vaccini: AZD = Oxford/Astra Zeneca/Serum Institute of India ChAdOx1, BNT = Pfizer/BioNTech (BNT162b2), MOD = Moderna (mRNA-1273).

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Fig. 2. Numero 
di eventi e rapporti OE (con intervallo di confidenza del 95%) per programmi omologhi per dose 1–4, condizioni ematologiche. 
AESI : THR =  Trombocitopenia , ITP = Trombocitopenia idiopatica, PEM =  Embolia polmonare , CVST  = Trombosi del seno venoso cerebrale, SVT  = Trombosi della vena splancnica. Vaccini: AZD = Oxford/Astra Zeneca/Serum Institute of India (ChAdOx1), BNT = Pfizer/BioNTech (BNT162b2), MOD = Moderna (mRNA-1273).

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Fig. 3. Numero di eventi e rapporti OE (con intervallo di confidenza del 95%) per programmi omologhi per dose 1–4, condizioni cardiovascolari . AESI: MYO =  Miocardite , PER =  Pericardite . Vaccini: Vaccini: AZD = Oxford/Astra Zeneca/Serum Institute of India (ChAdOx1), BNT = Pfizer/BioNTech (BNT162b2), MOD = Moderna (mRNA-1273).

3.1 . Condizioni neurologiche

Si è verificato un aumento statisticamente significativo dei casi di GBS entro 42 giorni dalla prima dose di ChAdOx1 (rapporto OE = 2,49; IC al 95%: 2,15, 2,87), indicando un segnale di sicurezza prioritario ( 

Tabella 3 ). Erano previsti settantasei eventi di GBS e ne sono stati osservati 190 ( 

Fig. 1 ). Anche il rapporto OE per ADEM entro 42 giorni dalla prima dose di mRNA-1273 ha soddisfatto la soglia di significatività di un segnale di sicurezza prioritario (3,78; IC al 95%: 1,52, 7,78), con due eventi previsti rispetto a sette eventi osservati ( 

Fig. 1 ).Sono state riscontrate differenze statisticamente significative anche per la mielite trasversa (rapporto OE = 1,91; 95% CI: 1,22, 2,84) e ADEM (rapporto OE = 2,23; 95% CI: 1,15, 3,90) dopo una prima dose di ChAdOx1. La paralisi di Bell ha avuto un rapporto OE aumentato dopo una prima dose di BNT162b2 (1,05; 95% CI: 1,00, 1,11) e mRNA-1273 (1,25; 95% CI: 1,11, 1,39). Sono stati inoltre riscontrati rapporti OE aumentati per convulsioni febbrili a seguito di una prima e seconda dose di mRNA-1273 (rispettivamente 1,36, 95% CI: 1,02, 1,77 e 1,44, 95% CI: 1,04, 1,95) e per convulsioni generalizzate a seguito di una prima dose di mRNA-1273 (1,15, 95% CI: 1,10, 1,20) e una quarta dose di BNT162b2 (1,09, 95% CI: 1,04, 1,14). Non sono stati identificati rapporti OE aumentati a seguito di una terza dose di alcun vaccino. I risultati sono concordanti con i rapporti OE di programmi omologhi; tuttavia, è stato identificato un rapporto OE aumentato per le crisi generalizzate a seguito di un programma omologo di quattro dosi di mRNA-1273 (1,33; 95% CI: 1,07, 1,63) ( 

Fig. 1 ). Questi risultati non hanno raggiunto la soglia per un segnale di sicurezza prioritario a seguito della vaccinazione.

3.2 . Condizioni ematologiche

Il rapporto OE di CVST era 3,23 (95% CI: 2,51–4,09) entro 42 giorni dopo una prima dose di ChAdOx1, soddisfacendo la soglia di un segnale di sicurezza prioritario ( 

Tabella 4 ). In totale, erano previsti 21 eventi, mentre sono stati osservati 69 eventi ( 

Fig. 2 ).Sono stati inoltre identificati rapporti OE aumentati per la trombocitopenia dopo una prima dose di ChAdOx1 (1,07; 95% CI: 1,03, 1,12), BNT162b2 (1,11; 95% CI: 1,08, 1,14) e mRNA-1273 (1,33; 95% CI 1,25, 1,42), così come dopo una terza dose di ChAdOx1 (1,95; 95% CI: 1,29, 2,84). Anche la trombocitopenia immune ha dimostrato rapporti OE aumentati dopo una prima dose di ChAdOx1 (1,40; 95% CI: 1,24, 1,58) e BNT162b2 (1,08; 95% CI: 1,01, 1,16). I rapporti OE dell’embolia polmonare sono aumentati dopo le prime dosi di ChAdOx1 (1,20; 95% CI: 1,16, 1,24), BNT162b2 (1,29; 95% CI: 1,26, 1,32) e mRNA-1273 (1,33, 95% CI: 1,26, 1,40), così come dopo una terza dose di ChAdOx1 (1,88; 95% CI: 1,32, 2,58). Il rapporto OE di CVST era 1,49 (95% CI: 1,26, 1,75) dopo una prima dose e 1,25 (95% CI: 1,06, 1,46) dopo una seconda dose di BNT162b2. È stato riscontrato un aumento del rapporto OE per SVT dopo una prima dose di BNT162b2 (1,25; 95% CI: 1,17, 1,34) e mRNA-1273 (1,23; 95% CI: 1,03, 1,47); una seconda dose di mRNA-1273 (1,17; 95% CI: 1,01, 1,36); e una quarta dose di BNT162b2 (1,30, 95% CI: 1,06, 1,59) e mRNA-1273 (1,53, 95% CI: 1,05, 2,16). Questi risultati non hanno raggiunto la soglia per un segnale di sicurezza prioritario dopo la vaccinazione.

3.3 . Condizioni cardiovascolari

Rapporti OE aumentati che soddisfano la soglia dei segnali di sicurezza prioritari per la miocardite sono stati identificati in modo coerente dopo una prima, seconda e terza dose di vaccini mRNA (BNT162b2 e mRNA-1273) ( Tabella 4 ). Il rapporto OE più elevato è stato osservato dopo una prima e una seconda dose di mRNA-1273 (3,48; 95% CI: 3,00, 4,01 e 6,10; 95% CI: 5,52, 6,72, rispettivamente). Il rapporto OE dopo una terza dose di mRNA-1273 era 2,01 (95% CI: 1,60, 2,49). Il numero di eventi per un massimo di quattro dosi di programmi omologhi è mostrato nella 

Figura 3. I rapporti OE dei programmi omologhi sono allineati con i rapporti OE aggregati. Non è stato possibile stimare l’OE omologo per la miocardite dopo quattro dosi di vaccino mRNA-1273 a causa della mancanza di eventi osservati.Allo stesso modo, il rapporto OE per la pericardite ha soddisfatto la soglia di un segnale di sicurezza prioritario dopo una prima e una quarta dose di mRNA-1273, con rapporti OE di 1,74 (95% CI: 1,54, 1,97) e 2,64 (95% CI: 2,05, 3,35) rispettivamente. Un rapporto aumentato di 6,91 (95% CI: 3,45, 12,36), che soddisfa la soglia di un segnale di sicurezza prioritario, è stato osservato anche dopo una terza dose di ChAdOx1. I rapporti OE aggregati per la pericardite sono aumentati dopo tutte le dosi di tutti e tre i vaccini presentati ( 

Tabella 4 ). I risultati sono molto simili ai rapporti di programmi omologhi ( 

Fig. 3 ), fatta eccezione per il rapporto OE di 1,23 (95% CI: 0,45–2,69) dopo la ricezione della quarta dose di mRNA-1273, che non ha raggiunto la soglia per un segnale di sicurezza. Il rapporto OE omologo dopo una terza dose di ChAdOx1 non è stato riportato poiché solo un piccolo numero di terze dosi di ChAdOx1 è stato somministrato nei siti di studio ( 

Tabella 1 ).

3.4 . Analisi di sensibilità

Sono state condotte analisi secondarie per esplorare ulteriormente GBS, ADEM, CVST, miocardite e pericardite a livello specifico del sito. Riportiamo i rapporti OE aggregati per ultima dose e sito nel periodo 0-42 giorni dopo la vaccinazione nelle 

Tabelle supplementari 6-10 . Non è stato possibile riportare i risultati per tutti i siti e gli esiti dello studio a causa di anni-persona insufficienti o meno di cinque eventi osservati dai criteri di privacy del sito. La maggior parte dei segnali di sicurezza identificati a seguito di specifiche combinazioni di marca e dose di vaccino dall’analisi principale sono stati, tuttavia, confermati da singoli siti in cui i dati erano disponibili. L’analisi supplementare con soglia di anni-persona di 1.000 e includendo altri vaccini e dosi somministrate all’interno dei siti GVDN, ha mostrato un rapporto OE aumentato per alcuni esiti, ad esempio per crisi generalizzate a seguito di una prima dose di vaccino Gamaleya Research Institute/Sputnik (5,50, 95% CI: 2,74, 9,84) ( 

Tabelle supplementari 11-13 ).

4 . Discussion

Questo studio di coorte multi-paese è stato condotto nell’ambiente unico del GVDN. Ad oggi, il numero di studi così ampi e coordinati sistematicamente in diverse aree geografiche e popolazioni è limitato. Tuttavia, diversi studi hanno precedentemente valutato i rischi dei segnali di sicurezza identificati a seguito della vaccinazione contro il COVID-19, principalmente in contesti di un singolo sito. Abbiamo studiato l’associazione tra la vaccinazione contro il COVID-19 e 13 AESI comprendenti condizioni neurologiche, ematologiche e cardiovascolari in 10 siti in otto paesi tra cui Europa, Nord America, Sud America e Oceania. In questo studio che includeva oltre 99 milioni di persone vaccinate contro SARS-CoV-2, il rischio fino a 42 giorni dopo la vaccinazione era generalmente simile al rischio di fondo per la maggior parte degli esiti; tuttavia, sono stati identificati alcuni potenziali segnali di sicurezza. Abbiamo osservato potenziali segnali di sicurezza per GBS e CVST dopo la prima dose di ChAdOx1 sulla base di oltre 12 milioni di dosi somministrate.

Nel complesso, gli studi sui vaccini basati su vettori come ChAdOx1 hanno osservato un’incidenza maggiore di GBS dopo la vaccinazione rispetto all’incidenza di base; mentre la maggior parte degli studi sui vaccini a mRNA , come BNT162b2 e mRNA-1273, non hanno osservato aumenti di GBS [15] , 

[24] , 

[14] , 

[25] , 

[26] , 

[27] . Atzenhoffer et al. 

[24] hanno riportato un rapporto OE elevato > 2,0 per i vaccini COVID-19 a vettore adenovirus, nei paesi che contribuiscono a VigiBase, un database internazionale di eventi avversi da farmaci e Patone et al. [27] hanno riportato 38 casi in eccesso di GBS ogni 10 milioni di esposti nel periodo di rischio di 1-28 giorni successivo alla vaccinazione con ChAdOx1 in Inghilterra. Gli autori non hanno osservato un aumento del rischio in coloro che hanno ricevuto BNT162b2. Al contrario, uno studio di Li et al. 

[28] non hanno mostrato alcun aumento del rischio di GBS per ChAdOx1, mentre solo l’infezione da SARS-CoV-2 è stata associata a un rischio più elevato. La discrepanza, rispetto ai risultati di Patone et al. 

[27] , potrebbe tuttavia essere spiegata da una dimensione del campione più piccola e da diverse misure di esito. Nel complesso, questa evidenza supporta i nostri risultati di un segnale di sicurezza GBS a seguito della vaccinazione con ChAdOx1. Sebbene rara, questa associazione è stata riconosciuta dall’OMS, dall’Agenzia europea per i medicinali (EMA) e dalla Therapeutic Goods Administration (TGA) dell’Australia, con conseguente elencazione di GBS come effetto collaterale raro a seguito dell’esposizione a ChAdOx1 [15] , 

[29] , 

[30] .

L’aumentato rischio identificato di CVST a seguito della vaccinazione con ChAdOx1 in questo studio è corroborato da molteplici studi. Un rapporto OE aumentato è stato osservato in uno studio di coorte nazionale da Danimarca e Norvegia, con tassi aumentati di eventi tromboembolici venosi , tra cui CVST con un tasso in eccesso di 2,5 eventi ogni 100.000 vaccinazioni a seguito di ChAdOx1 [7] . Sulla base di una varietà di metodologie, anche altri studi hanno segnalato un’incidenza aumentata di CVST dopo la vaccinazione 

[31] , 

[32] . In definitiva, questo raro ma preoccupante segnale di sicurezza ha portato al ritiro del vaccino ChAdOx1 dai programmi di vaccinazione COVID-19 o all’implementazione di restrizioni basate sull’età in più paesi 

[8] .È fondamentale riconoscere la soglia di significatività dei segnali di sicurezza prioritari applicati in questo studio (LBCI > 1,5). Questa soglia è stata selezionata in base al parere degli esperti all’interno del GVDN e del CDC, per concentrarsi su quegli esiti che hanno maggiori probabilità di essere veri segnali. Alcuni eventi osservati, sebbene non soddisfino questa soglia, potrebbero comunque avere importanza clinica e richiedere ulteriori indagini. Ad esempio, l’ITP con un rapporto OE > 1,0 e LBCI di 1,2 a seguito della vaccinazione con ChAdOx1 è in linea con i risultati riportati in letteratura come potenziale segnale. Questa concordanza è evidenziata in uno studio condotto a Victoria, in Australia, che ha osservato un tasso di ITP sostanzialmente più alto del previsto a seguito della vaccinazione con ChAdOx1 

[33] .

Inoltre, abbiamo osservato rischi significativamente più elevati di miocardite dopo la prima, la seconda e la terza dose di BNT162b2 e mRNA-1273, nonché di pericardite dopo la prima e la quarta dose di mRNA-1273 e la terza dose di ChAdOx1, nel periodo di rischio di 0-42 giorni. Gli elevati tassi di pericardite dopo la vaccinazione con ChAdOx1 identificati in questo studio si basano su un numero limitato di conteggi osservati nella meta-analisi. L’ampio intervallo di confidenza sottolinea la sostanziale incertezza nel caratterizzare la pericardite come un segnale di sicurezza dopo la vaccinazione con ChAdOx1. Tuttavia, il nostro studio conferma i risultati di rari casi precedentemente identificati di miocardite e pericardite dopo la prima e la seconda dose di vaccini mRNA [21] , 

[22] , 

[23] , 

[34] . Un ampio studio di coorte su 23,1 milioni di residenti in quattro paesi nordici ha rivelato un aumento del rischio di miocardite tra i giovani maschi di età compresa tra 16 e 24 anni, sulla base di 4-7 eventi in eccesso in 28 giorni ogni 100.000 vaccinati dopo una seconda dose di BNT162b2 e tra 9 e 28 ogni 100.000 vaccinati dopo una seconda dose di mRNA-1273 

[22] . Allo stesso modo, studi della British Columbia, Canada hanno riportato casi di miocardite più elevati tra coloro che hanno ricevuto una seconda dose rispetto a una terza dose e per coloro che hanno ricevuto una seconda dose del vaccino mRNA-1273 rispetto al vaccino BNT162b2 

[35] , 

[36] . Patone et al. 

[37] hanno stimato che gli eventi di miocardite extra fossero compresi tra uno e 10 per milione di persone nel mese successivo alla vaccinazione, un numero sostanzialmente inferiore ai 40 eventi extra per milione di persone osservati dopo il periodo di infezione da SARS-CoV-2. Una revisione sistematica di Alami et al. [38] ha concluso che gli individui vaccinati con mRNA avevano il doppio delle probabilità di sviluppare miocardite/pericardite rispetto agli individui non vaccinati, con un rapporto di frequenza di 2,05 (95% CI 1,49-2,82). Date le prove, l’OMS ha emesso linee guida aggiornate in merito a questi segnali di sicurezza e alla vaccinazione mRNA COVID-19, e l’EMA ha fornito aggiornamenti alle informazioni sul prodotto per i vaccini BNT162b2 e mRNA-1273 

[21] , 

[23] . TGA e CDC continuano a monitorare e rivedere i dati sulla miocardite e sulla pericardite dopo la vaccinazione COVID-19 

[39] , 

[40] .Un altro potenziale segnale di sicurezza è stato identificato per ADEM dopo la prima dose di vaccino mRNA-1273, con cinque eventi osservati in più rispetto al previsto sulla base di 1.035.871 anni-persona e 10,5 milioni di dosi somministrate; tuttavia, il numero di casi di questo raro evento era piccolo e l’intervallo di confidenza ampio, quindi i risultati dovrebbero essere interpretati con cautela e confermati in studi futuri. Sebbene alcuni case report abbiano suggerito una possibile associazione tra vaccinazione COVID-19 e ADEM, non c’era un modello coerente in termini di vaccino o tempistica dopo la vaccinazione e studi epidemiologici più ampi non hanno confermato alcuna potenziale associazione 

[41] , 

[42] , 

[43] , 

[44] . Inoltre, i case report possono segnalare eventi coincidenti e non stabilire un’associazione né indicare causalità, quindi sono giustificati studi osservazionali più ampi per indagare ulteriormente la nostra scoperta. Per affrontare questo problema, è attualmente in corso uno studio di follow-up all’interno del GVDN, concentrandosi su una fascia demografica non inclusa nella nostra analisi. Sulla base delle segnalazioni di rari casi di ADEM all’European Database of Suspected Adverse Drug Reaction, l’EMA ha valutato la potenziale associazione di ADEM a seguito della vaccinazione con ChAdOx1 

[45] . Frontera et al. 

[46] hanno concluso che le probabilità di avere un evento neurologico a seguito di un’infezione acuta da SARS-CoV-2 erano fino a 617 volte superiori rispetto a quelle a seguito della vaccinazione COVID, suggerendo che i benefici della vaccinazione superano sostanzialmente i rischi. È stato identificato un segnale di sicurezza per le crisi generalizzate a seguito della vaccinazione Gamaleya Research Institute/Sputnik, tuttavia il numero di vaccinazioni è stato relativamente basso rispetto ad altri vaccini in questo studio. Sono necessari ulteriori studi per esplorare questo potenziale segnale di sicurezza.Condurre un’analisi di coorte nel contesto unico multi-paese del GVDN sfrutta un vasto e diversificato pool di dati. L’aggregazione di dati da più paesi su oltre 99 milioni di destinatari del vaccino ha aumentato significativamente la dimensione del campione e la potenza statistica rispetto a molti studi sulla sicurezza precedenti. Ciò migliora la capacità di rilevare segnali di sicurezza, in particolare per eventi avversi estremamente rari, poiché la dimensione del campione più ampia fornisce una maggiore precisione nella stima dei tassi osservati.I risultati basati sui dati provenienti da Europa, Nord e Sud America e Oceania offrono una validità esterna più forte, consentendo di generalizzare i risultati a una gamma più ampia di popolazioni e contesti sanitari che partecipano al programma globale di vaccinazione contro il COVID-19. Inoltre, le analisi multi-paese facilitano i confronti tra paesi con diverse strategie di vaccinazione, dati demografici della popolazione e sistemi sanitari, fornendo informazioni su come questi fattori possono influenzare i profili di sicurezza dei vaccini. I dati utilizzati nella nostra analisi sono stati tratti da più database, tra cui database sanitari, registri nazionali di immunizzazione e dashboard di vaccinazione, consentendo l’identificazione di potenziali segnali di sicurezza da varie fonti.I risultati del nostro studio dovrebbero, tuttavia, essere interpretati tenendo conto di molteplici limitazioni. Le nostre analisi implicano intrinsecamente eterogeneità nella raccolta dati, qualità e standard di reporting tra i paesi. Queste differenze nell’infrastruttura sanitaria e nei sistemi di sorveglianza possono introdurre distorsioni e influenzare la comparabilità dei risultati. I siti partecipanti negli otto paesi hanno implementato strategie di vaccinazione diverse, tra cui tipi di vaccino, programmi di dosaggio e definizione delle priorità dei destinatari del vaccino. Inoltre, le analisi multi-paese sono suscettibili a fattori di confondimento della popolazione, come differenze nelle condizioni di salute preesistenti, 

fattori genetici , profili etnici e modelli comportamentali, che non è stato possibile adattare nella nostra analisi. Riteniamo che il nostro approccio sia adatto all’applicazione in grandi set di dati che rappresentano popolazioni medie. Tuttavia, i tassi di background storico specifici per età e sesso che non sono aggiustati per fattori come la malattia pregressa potrebbero non fornire un confronto adeguato, ad esempio, nelle fasi iniziali di una campagna di vaccinazione in cui le persone con comorbilità sono state vaccinate prima di altri gruppi di popolazione.La potenziale sottostima nei vari Paesi potrebbe aver portato a una sottostima della significatività dei potenziali segnali di sicurezza. È importante riconoscere il potenziale di 

falsi negativi , soprattutto quando si rilevano associazioni con intervalli di confidenza inferiori a 1,5 che mantengono la significatività statistica. I segnali di sicurezza identificati in questo studio dovrebbero essere valutati nel contesto della loro rarità, gravità e rilevanza clinica. Inoltre, le valutazioni complessive del rapporto rischio-beneficio della vaccinazione dovrebbero tenere conto del rischio associato all’infezione, poiché molteplici studi hanno dimostrato un rischio più elevato di sviluppare gli eventi in studio, come GBS, miocardite o ADEM, a seguito di infezione da SARS-CoV-2 rispetto alla vaccinazione. Infine, l’uso dei codici ICD-10 è soggetto a considerazioni sulla specificità e sulla sensibilità e l’applicazione può variare a seconda del Paese.

5. Conclusione​

Le analisi osservate vs. attese in un contesto multi-paese del GVDN e del progetto GCoVS offrono un set di dati più ampio e diversificato, una generalizzabilità migliorata e un potere statistico migliorato rispetto agli studi su singoli siti o regionali. Presentano anche sfide legate all’eterogeneità dei dati, ai fattori di confondimento della popolazione e alle variazioni nelle strategie di vaccinazione e nei sistemi di reporting. Il coinvolgimento di ricercatori e fonti di dati da diverse regioni del mondo promuove l’inclusività, riduce potenziali pregiudizi e favorisce la collaborazione nel perseguimento di un obiettivo di salute pubblica condiviso. Mentre il nostro studio ha confermato segnali di sicurezza rari precedentemente identificati a seguito della vaccinazione contro il COVID-19 e ha contribuito con prove su diversi altri risultati importanti, sono giustificate ulteriori indagini per confermare le associazioni e valutare la significatività clinica . Ciò potrebbe essere affrontato conducendo studi di associazione specifici per singoli risultati applicando metodologie come la serie di casi autocontrollati (SCCS) per convalidare le associazioni [6] .

Dichiarazione di contributo di paternità del CRediT

K. Faksova: Visualizzazione, Scrittura – bozza originale, Scrittura – revisione e modifica. 

D. Walsh: Cura dei dati, Analisi formale, Indagine, Metodologia, Software, Validazione, Concettualizzazione, Scrittura – revisione e modifica, Visualizzazione. 

Y. Jiang: Concettualizzazione, Cura dei dati, Analisi formale, Indagine, Metodologia, Software, Supervisione, Validazione, Visualizzazione, Scrittura – revisione e modifica. 

J. Griffin: Concettualizzazione, Scrittura – revisione e modifica, Metodologia. 

A. Phillips: Concettualizzazione, Metodologia, Scrittura – revisione e modifica, Indagine, Validazione. 

A. Gentile: Cura dei dati, Indagine, Supervisione, Validazione. 

JC Kwong: Cura dei dati, Supervisione, Validazione, Scrittura – revisione e modifica, Indagine, Metodologia. 

K. Macartney: Cura dei dati, Supervisione, Validazione, Scrittura – revisione e modifica, Indagine, Metodologia. 

M. Naus: Cura dei dati, Supervisione, Validazione, Indagine, Metodologia. 

Z. Grange: Data curation, Supervisione, Validazione, Concettualizzazione, Indagine, Metodologia. 

S. Escolano: Data curation, Supervisione, Validazione, Indagine, Metodologia, Scrittura – revisione e modifica. 

G. Sepulveda: Data curation, Analisi formale, Software, Validazione. 

A. Shetty: Data curation, Validazione, Indagine, Metodologia. 

A. Pillsbury: Data curation, Validazione, Indagine, Metodologia, Scrittura – revisione e modifica. 

C. Sullivan: Data curation, Validazione, Indagine, Metodologia, Scrittura – revisione e modifica. 

Z. Naveed: Data curation, Validazione, Indagine, Metodologia, Scrittura – revisione e modifica. 

NZ Janjua: Data curation, Scrittura – revisione e modifica. 

N. Giglio: Data curation, Indagine, Metodologia, Validazione. 

J. Perälä: Data curation, Indagine, Metodologia, Validazione. 

S. Nasreen: Concettualizzazione, Data curation, Convalida, Scrittura – revisione e modifica. 

H. Gidding: concettualizzazione, convalida, scrittura – revisione e modifica, indagine, metodologia. 

P. Hovi: concettualizzazione, convalida, scrittura – revisione e modifica, indagine, metodologia. 

T. Vo: concettualizzazione, convalida, analisi formale, indagine, metodologia, scrittura – revisione e modifica. 

F. Cui: concettualizzazione, indagine, metodologia, convalida. 

L. Deng: concettualizzazione, indagine, metodologia, convalida, scrittura – revisione e modifica. 

L. Cullen:Concettualizzazione, Indagine, Metodologia, Validazione, Scrittura – revisione e modifica. 

M. Artama: Concettualizzazione, Indagine, Metodologia, Validazione, Scrittura – revisione e modifica. 

H. Lu: Cura dei dati, Analisi formale, Software, Validazione. 

HJ Clothier: Concettualizzazione, Metodologia, Validazione, Scrittura – revisione e modifica, Cura dei dati, Analisi formale, Amministrazione del progetto. 

K. Batty: Concettualizzazione, Metodologia, Amministrazione del progetto, Validazione, Scrittura – revisione e modifica. 

J. Paynter: Concettualizzazione, Metodologia, Supervisione, Cura dei dati, Analisi formale, Scrittura – revisione e modifica. 

H. Petousis-Harris: Concettualizzazione, Acquisizione di finanziamenti, Indagine, Metodologia, Risorse, Supervisione, Scrittura – revisione e modifica, Amministrazione del progetto. 

J. Buttery: Concettualizzazione, Acquisizione di finanziamenti, Indagine, Metodologia, Risorse, Supervisione, Validazione, Scrittura – revisione e modifica, Amministrazione del progetto. 

S. Black: concettualizzazione, acquisizione di finanziamenti, indagine, metodologia, amministrazione del progetto, risorse, supervisione, convalida, scrittura – revisione e modifica. 

A. Hviid: concettualizzazione, indagine, metodologia, supervisione, convalida, scrittura – revisione e modifica.

Appendice A. Materiale supplementare

Di seguito sono riportati i dati supplementari a questo articolo:

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Dati supplementari 1 .

Disponibilità dei dati

Gli autori non hanno l’autorizzazione a condividere i dati.

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